ORIGINALIA, Publiziert in: AKODH-INTERN 3: 12-17, SynMed Verlag Berlin 1999

bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium

H. Wehner, S. Kaltofen, A. von Ardenne, Dresden

Im Jahre 1924 veröffentlichte der Zellphysiologe Otto Warburg seine Entdeckung der aeroben Glykolyse der Krebszellen [1]. Diese besagt, daß bei Krebszellen, im Gegensatz zu den meisten Normalzellen, selbst bei ausreichendem Sauerstoffangebot der Gärungsstoffwechsel bestimmend ist. Normalzellen hingegen gewinnen ihre Energie bei ausreichendem Sauerstoffangebot fast ausschließlich aus dem Atmungsstoffwechsel, von Ausnahmen wie z.B. Retina abgesehen.

Dieser Unterschied veranlaßte M. von Ardenne und seine Arbeitsgruppe, im engen Kontakt mit O. Warburg, eine Krebstherapie zu entwickeln, die selektiv auf eine Schädigung der Krebsgewebe gerichtet ist und systemischen Charakter hat, d.h. den gesamten Organismus in die Behandlung einbezieht [2]. Zielstellung der angestrebten Therapie war, auch die Metastasen unbekannter Lokalisation zu schädigen. Die Sinnhaftigkeit dieser Zielstellung wird besonders deutlich, da mehr als 80% der Krebstodesfälle auf Metastasen zurückzuführen sind, wie E. Krokowski Jahre später nachweisen konnte [3].

So entstand die systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie (sKMT) mit ihren drei Hauptschritten:

extreme Ganzkörperhyperthermie

+ induzierte Hyperglykämie

+ relative Hyperoxämie.

In den vergangenen Jahrzehnten wurden bis 1990 mittels in vitro- und in vivo-Experimenten (tierexperimentell) sowie einer Reihe von Pilotbehandlungen die Phänomene untersucht, die im Zusammenhang mit den oben genannten Schritten stehen. Insbesondere wurden über mehrere Stufen hinweg eine verträgliche und nebenwirkungsarme Hyperthermietechnik entwickelt und das Therapieprocedere optimiert. Als überlegene Ganzkörper-Erwärmungsmethode kristallisierte sich die Nutzung einer wassergefilterten Infrarot-A-Wärmestrahlung heraus, die zur Entwicklung der Ganzkörper-Hyperthermieanlage IRATHERM 2000 führte. Mit dieser Anlage konnten nunmehr Temperaturdosen bis über 42,2 °C über 60 bis 90 min verträglich realisiert werden, die zuvor von einigen Onkologen als "mit dem Leben nicht vereinbar" deklassiert worden waren.

Bis Ende 1998 wurden in der Dresdner "Klinik für systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie und Rehabilitation" mehr als 900 Behandlungen von Krebspatienten mit fortgeschrittenen (metastasierten) Malignomen unterschiedlicher Entitäten im Stadium der Progression durchgeführt, die nahezu alle ohne weitere konventionelle Therapiechance gesicherter Wirksamkeit waren. Es konnte eine gute Verträglichkeit der sKMT im Rahmen einer Phase-I-Studie nachgewiesen werden [4]. Außerdem war es möglich, im Rahmen einer retrospektiven Fallsammlung zu zeigen, daß mittels sKMT bei mehr als 50% der behandelten Patienten ein Stillstand der Tumorprogression im Beobachtungszeitraum von 3 bis 6 Monaten nach sKMT-Einmalbehandlung festgestellt werden konnte. Je nach Tumorart wird die sKMT häufig mit einer i.allg. schwächer dosierten bestimmten Chemotherapie kombiniert, sofern der wissenschaftlichen Literatur zur Hyperthermie eine Wirkungsverstärkung beim Zusammenspiel von Hyperthermie und dieser Chemotherapie zu entnehmen ist (z.B. [5]).

Eine erste Bestätigung der Dresdner Ergebnisse von unabhängiger dritter Seite erfolgte durch eine Gruppe des "Japan Whole-Body Hyperthermia Center", Tokyo, mit 112 Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium, welche eine Mehrfachbehandlung erhielten [6].

Die präklinische und klinische Phase der Entwicklung der sKMT ist in der 1997 erschienenen Monographie "systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie" zusammengefaßt dargestellt [7].

Die Temperaturempfindlichkeiten von Normalzellen und Krebszellen unterscheiden sich unter Normalbedingungen nur unwesentlich, hingegen unterscheiden sich ihre Stoffwechseleigenschaften. Bei ausreichendem Sauerstoffangebot glykolysieren Krebszellen im allgemeinen wesentlich stärker als Normalzellen. Außerdem befinden sich die Krebszellen bez. ihres Stoffwechsels in einem ungesättigten Zustand.

Durch drastische Anhebung des Blutglukosespiegels des Patienten, also nach Einstellung einer induzierten Hyperglykämie, kommt es zur Erhöhung der Laktatproduktion der Krebszellen. Die Folge ist eine Erniedrigung des pH-Wertes in den Krebsgeweben, wodurch die Temperaturempfindlichkeit der Krebszellen steigt. Unter diesen Bedingungen kann mit einer extremen Ganzkörperhyperthermie um etwa 42 °C eine selektive Schädigung der Krebsgewebe erreicht werden, wobei auf Grund des systemischen Charakters die Lokalisation der Tumoren und Metastasen nicht bekannt sein muß. Zeitgleich wird eine Verbesserung der Temperaturtoleranz der gesunden Gewebe erreicht. Diese basiert auf einem stabilisierten Energiestoffwechsel durch das erhöhte Glukose- und Sauerstoffangebot (eine hochdosierte Anreicherung der Inspirationsluft mit Sauerstoff führt zur relativen Hyperoxämie).

Die sKMT bietet u.a. die Möglichkeit einer Kombination mit einem Zyklus einer auf die spezielle Tumorart angepaßten Chemotherapie, die während der thermischen Anstiegsphase appliziert wird. Untersuchungen zeigen [5], daß viele Zytostatika unter hyperthermen Bedingungen eine höhere Wirksamkeit besitzen als unter normothermen. Daher wird die sKMT heute in der Regel in Kombination mit Chemotherapie angewandt, und dieses Procedere wird deshalb auch oft als Thermochemotherapie bezeichnet.

Der Ablauf der Gesamtbehandlung der sKMT besteht aus einem in eine ambulante Rahmentherapie eingeschlossenen Hauptbehandlungstag, an den sich eine etwa 2-tägige stationäre Nachbeobachtungszeit anschließt. Während der vor- und nachgelagerten Rahmentherapie absolviert der Patient je nach Verfassung eine mehr oder weniger umfangreiche Konditionierungstherapie, z.B. in Form der Sauerstoff-Mehrschritt-Therapie oder der Sauerstoff-Mehrschritt-Immunstimulation. In der Zeit vor dem Hauptbehandlungstag erfolgt ferner die komplette Diagnostik zur Prüfung der Indikation und Therapietauglichkeit. Des weiteren wird mit dem Patienten ein ausführliches Aufklärungsgespräch geführt, in dem die Wirkungsweise, Wirkungen und Nebenwirkungen der sKMT nochmals im einzelnen erläutert werden und weitere Fragen des Patienten bzw. der Patientin besprochen werden können. Anschließend unterschreibt er eine Einverständniserklärung.

Am Hauptbehandlungstag erhält der Patient zur Beruhigung eine Prämedikation. Dann legt er sich auf die Netzliege der Hyperthermieanlage IRATHERM 2000 und erhält einen Harnblasenverweilkatheter. Voraussetzung ist auch das Vorhandensein zweier unabhängiger venöser Zugänge. Zur Überwachung des Patienten dienen vier Temperatursensoren (Rektum, Harnblase oder Vagina = Körperkerntemperatur, Axilla sowie auf Bauch- und Rückenhaut = Hilfsgrößen für die Temperatursteuerung), ein Fingerpulsoximetriefühler zur fortlaufenden Bestimmung des Pulses und der Sauerstoffsättigung, ein Gerät zur automatischen Blutdruckmessung und eine fortlaufende präkordiale EKG-Ableitung. Des weiteren wird vor der Therapie, zu Beginn und Ende des Temperaturplateaus sowie nach der Hyperthermiephase der Säure-Basen-Status bestimmt. Im 15 bzw. 30-Minuten-Takt wird während der Hyperthermiephase der Serumspiegel (Natrium, Kalium, Calcium, Glukose, Laktat, Hämatokrit, pH) bestimmt. Darüber hinaus werden vor der Therapie der Gerinnungsstatus und vor der Therapie und am Tage danach Creatinin, Creatinkinase, Leukozyten- und Thrombozytenkonzentrationen ermittelt. Leukozyten- und Thrombozyten-Konzentrationen sowie pathologische Werte werden mindestens bis zu 12 Tagen nach der sKMT-Hauptbehandlung überwacht.

Mindestens eine Stunde vor der Erwärmungsphase, also bei noch normaler Körpertemperatur, wird mit der Glukoseinfusion begonnen. So erreicht der Blutglukosespiegel unmittelbar vor Beginn der Hyperthermie das drei- bis vierfache des Ausgangswertes (während der Hochtemperaturphase das fünf- bis sechsfache). Dann beginnt der Erwärmungsvorgang etwa zeitgleich mit der Einleitung einer Neuroleptanalgesie (bei erhaltener Spontanatmung, keine Intubationsnarkose), welche bis zum Ende der sKMT-Hauptbehandlung fortgesetzt wird. Diese ist unabdingbar, damit der Patient streßarm über die Phase der extremen Hyperthermie geführt wird. Der Verbrauch an Narkotika ist abhängig von Alter und Allgemeinzustand des Patienten. Mittels einer wassergefilterten Infrarot-A-Wärmestrahlung wird der Körper in etwa 90 Minuten auf eine Körperkerntemperatur um 42 °C erwärmt. Falls Chemotherapeutika verabreicht werden, so erfolgt dies in der Aufwärmphase bei der für das jeweilige Zytostatikum optimalen Temperatur.

In der sich anschließenden sogenannten Temperatur-Plateauphase wird eine Körperkerntemperatur von 42,0 bis 42,3 °C über 60 bis 90 Minuten angestrebt. Die Abkühlphase dauert wiederum etwa 90 Minuten und beinhaltet dieselben Sicherheitsmaßnahmen wie die Aufwärm- und Plateauphase. Dem abschließenden Venentropf ist bei Bedarf ein Antemetikum beigefügt.

Während der insgesamt etwa sechs Stunden dauernden sKMT-Hauptbehandlung sind Arzt und Schwester ununterbrochen an der Seite des Patienten. Nach erfolgter Umlagerung in ein Wachzimmer schließt sich eine intensive Nachbetreuung bei Fortsetzung der Infusion an. 24 bis 48 Stunden später wird der Patient auf die Normalstation verlegt, oder er verläßt bei guter Verfassung die Klinik und setzt die ambulante Rahmenbehandlung fort. Innerhalb der nächsten 6 Monate folgen noch drei Verlaufsuntersuchungen.

Die Ganzkörperhyperthermie wird mittels kurzwelliger, wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung der Hyperthermieanlage IRATHERM 2000 realisiert. Im Gegensatz zu normaler Infrarot-Strahlung dringt die wassergefilterte tief in die Haut, bis ins Corium ein, was ihre gute Verträglichkeit erklärt. Der kapillare Blutstrom des Coriums nimmt die Wärme auf und verteilt diese bis in den Körperkern hinein. Da die Wärme von der "äußeren Körperschale" zum Körperkern transportiert wird, liegt die an drei Punkten gemessene Temperatur der Körperoberfläche in der Erwärmungsphase über der Körperkerntemperatur, in der Plateauphase dagegen in gleicher Höhe oder geringfügig darunter.

Nachfolgend werden einige sKMT-relevante Parameterverläufe vorgestellt (s. auch [8]). Sie wurden nach zeitlicher Adaption durch Mittelwertbildung aus 33 aufeinanderfolgenden Behandlungen von August 1996 bis Februar 1997 gewonnen. In ihrem Trendverhalten sind sie repräsentativ für den Verlauf des jeweiligen Parameters während der sKMT-Hauptbehandlung.

Abb. 1 zeigt im oberen Teil den Verlauf der Körperkerntemperatur und darunter die Verläufe von Blutzucker, venösem pH und Laktat. Der Mittelwert der "mittleren Plateautemperatur über 60 Minuten" (T₆₀) der 33 sKMT-Behandlungen lag bei 42,08 ± 0,08 °C, der Mittelwert der Maximaltemperatur bei 42,21 ± 0,10 °C. Die mittels Infusion von 10%iger Glukoselösung erreichten Blutzuckerspiegel lagen im Mittel bei 484 ± 63 mg/dl. Die verabreichte Glukosegesamtmenge betrug 326 ± 55 g.

Wegen der zahlenmäßigen Dominanz der Normalzellen mit ihrem Atmungsstoffwechsel stieg der Laktatspiegel im venösen Blut nur relativ geringfügig von 1,2 auf 3,5 mmol/l, der venöse (Misch-) pH-Wert sank entsprechend nur von 7,4 auf 7,3 ab. Betrachtet man alle 913 in unserer Klinik bis Ende 1998 durchgeführten Behandlungen, so lag der minimale pH-Wert bei 32% der Behandlungen im Bereich von 7,300-7,349, bei 35% im Bereich von 7,250-7,299 und bei 19% unter 7,250. In 15% der Fälle wurde eine nur geringfügige pH-Absenkung auf Werte oberhalb von 7,350 beobachtet. Diese Veränderungen sind nach Verminderung der Glukosezufuhr innerhalb von 4 bis 6 Stunden ohne zusätzliche Maßnahmen reversibel. Es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, daß die im venösen Blut gemessenen pH- und Laktatwerte nicht die lokalen Verhältnisse im Tumor widerspiegeln.

Der arterielle Sauerstoffpartialdruck wurde durchweg deutlich (statistisch signifikant) über die Ausgangswerte angehoben, wie aus Abb. 2 hervorgeht. Dieser Schritt ist notwendig, um bei der erhöhten Körpertemperatur und damit erhöhtem Sauerstoffbedarf eine ausreichende Oxygenierung insbesondere von Zentralnervensystem, Myokard, Leber und Nieren zu sichern. Im gleichen Sinne sichert auch die Hyperglykämie ein ausreichendes Angebot an Energieträgern für den Stoffwechsel der Normalzellen. Hyperoxämie und Hyperglykämie erscheinen damit als wesentliche Schritte, um die Komplikationsrate während der Hyperthermie zu minimieren bzw. die Verträglichkeit der Therapie zu erhöhen. In diesem Zusammenhang muß auch der arterielle Kohlendioxid-Partialdruck beachtet werden (Abb. 3), der sich während der Hyperthermie zwar nicht so stark ändert wie der pO₂, der jedoch insbesondere zu Beginn des Temperatur-Plateaus eine erhöhte Aufmerksamkeit verlangt.

Auch die Kreislaufparameter zeigten einen für die sKMT typischen Verlauf, wie aus Abb. 4 hervorgeht. Während der systolische Blutdruck keine wesentlichen Änderungen aufwies, sank der diastolische Druck in der Hyperthermiephase deutlich ab. Die Pulsfrequenz nahm bis zum Ende des Temperatur-Plateaus zu. Diese Veränderungen sind vereinbar mit einem erhöhten Herz-Zeit-Volumen bei einem verminderten peripheren Gefäßwiderstand durch wärmebedingte Dilatation der Hautgefäße. Nur in einem Falle wurden monomorphe ventrikuläre Extrasystolen in der Anstiegsphase beobachtet, die mit Lidocain i.v. kupiert wurden.

Zum Ausgleich der erheblichen Wasser- und Kochsalzverluste sowie zur Stabilisierung des Elektrolythaushaltes wurden neben der Glukoselösung isotonische Kochsalzlösung und auf die Kontrollmessungen abgestimmte Elektrolyte im Sinne einer bilanzierten Infusionstherapie gegeben. Ein weiteres Ziel war, eine Diurese von ca. 100 ml/h zu erhalten. Die Nierenfunktion blieb bei allen Patienten stabil. Die Abbildungen 5 bis 7 zeigen die Verläufe der Natrium-, Kalium- und Calciumionenkonzentration, wie sie sich im Mittel bei den 33 genannten sKMT-Behandlungen in deren Verlauf ergaben. Es zeigt sich, daß alle 3 Parameter infolge der Bilanzierungsmaßnahmen während der gesamten Therapie nicht aus ihrem jeweiligen Referenzbereich heraustraten.

Trotz sinkender Natriumionenkonzentration (Abb. 5) stieg die kalkulierte Serumosmolalität auf Grund der Veränderungen von Natrium und Glukose in den oberen Normbereich an.

Auffällig bei der Darstellung der Kaliumionenkonzentration (Abb. 6) im Gegensatz zu Natrium und Calcium ist der zum pH entgegengesetzte Verlauf.

Thermische und lagerungsbedingte Nebenwirkungen sind spezifisch für die extreme Ganzkörperhyperthermie. Die über die Haut in den Körper eingetragene Wärme wird vom Blutstrom aufgenommen und im Körper verteilt. Wird dieser Mechanismus gestört, kann es zum Wärmestau und in der Folge zu thermischen Gewebeschäden kommen. Ursachen hierfür können Durchblutungsstörungen oder eine zu hoch eingestellte Leistung der Wärmestrahler sein. Hautareale mit Durchblutungsstörungen sind häufig gut erkennbar, z.B. im Falle von Narben- oder nekrotischem Gewebe, und können durch Abdeckung der direkten Einstrahlung entzogen werden. Daneben gibt es schwer erkennbare Durchblutungsstörungen, die sich erst während der Hyperthermiephase demaskieren und der Aufmerksamkeit des Therapeuten bedürfen. Auch diese können durch verschiedene Maßnahmen weitgehend vermieden werden. Thermische Gewebeschäden durch eine überhöhte Strahlungsleistung treten bei dem erfahrenen Therapeuten nur sehr selten, und dann bei empfindlicher Haut auf. Lagerungsbedingte Hautirritationen können an Druckpunkten des Körpers auf der Netzliege auftreten und bedürfen ebenfalls der Beobachtung durch den Therapeuten.

Bei der Untersuchung von Hautirritationen im Bereich ungehinderter Wärmeeinstrahlung wurden bei 303 Behandlungen im Zeitraum von 1991 bis 1994 in 3 Fällen eine Schädigung nach WHO-Grad 4 und in 6 Fällen eine Schädigung nach WHO-Grad 3 festgestellt. Ein Lerneffekt zeigt sich darin, daß bei den 163 anschließenden Behandlungen bis 03/96 keine Schädigung mehr nach WHO-Grad 4 und nur in 2 Fällen nach WHO-Grad 3 beobachtet wurden. Bei den lagerungsbedingten Hautirritationen beobachteten wir in der letztgenannten Gruppe keine Schäden mit WHO-Grad 4 und 8 Fälle mit WHO-Grad 3. Hautrötungen nach der Therapie werden je nach Hautbeschaffenheit des Patienten häufig beobachtet, sind jedoch i.allg. von passagerem Charakter.

Nach der Therapie wird bei etwa 40% der Patienten eine Nachfieberperiode mit Temperaturwerten im Bereich von 38–40 C über mehrere Tage beobachtet. Diese Nachwirkung (WHO Grad 2) ist zwar belastend, wird aber von uns hypothetisch als Signal dafür gewertet, daß im Körper verstärkt immunologische Prozesse ablaufen, die mit einem Zerfall von Krebszellen einhergehen könnten.

Übelkeit und Erbrechen nach der Therapie, im wesentlichen als Folge der meist einmaligen Chemotherapie, lassen sich nicht völlig vermeiden. So beobachteten wir in 11% der Fälle einen Schweregrad 3 (nach WHO) sowie weitere je 5% vom Schweregrad 1 und 2.

Eine Nebenwirkung, die ebenfalls besonders der Chemotherapie zuzuordnen ist, besteht in einem mehr oder weniger ausgeprägten Abfall von Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. Die nachfolgende Auswertung dieser Nebenwirkungen erstreckt sich über den Behandlungszeitraum von 01/1995 bis 03/1996 und umfaßt 159 sKMT-Behandlungen, davon 156 kombiniert mit einer einmaligen Chemotherapie (unterschiedlicher Zusammensetzung). Es ergaben sich folgende Nebenwirkungen:

1 22 (14 %) 17 (11 %)

2 32 (20 %) 21 (13 %)

3 24 (15 %) 7 ( 4 %)

4 16 (10 %) 4 ( 3 %)

Bei 41% der Patienten wurden keine leukozytopenischen und bei 69% keine thrombozytopenischen Nebenwirkungen beobachtet. Das Auftreten und der Schweregrad dieser Nebenwirkungen ist von den verwendeten Zytostatika abhängig und stimmt im wesentlichen mit den Erfahrungen überein, die von der alleinigen Chemotherapie her bekannt sind. Das Minimum der Leukozytenkonzentration trat 9 3 Tage nach sKMT auf, das der Thrombozytenkonzentration nach 3 2 Tagen. Bei den drei sKMT, die nicht mit einer Chemotherapie kombiniert worden waren, wurden keine leukozytopenischen bzw. thrombozytopenischen Nebenwirkungen beobachtet.

Störungen des Nervus ulnaris und des Nervus fibularis wurden gelegentlich, insbesondere unter Einflüssen chemotherapieinduzierter vorbestehender Neuropathien, beobachtet. In einzelnen Fällen zeigte sich Stagnanz, in anderen waren die vorbestehenden Läsionen rückläufig. Eine rein therapieassoziierte Schädigung ist äußerst selten und scheint lagerungsabhängig zu sein. Als günstig zur Senkung dieser Nebenwirkung erwies sich die Bewegung der Extremitäten im 20 min – Rhythmus. Dazu erwies sich die offene Bauweise der IRATHERM 2000 als besonders vorteilhaft.

In den Jahren 1991 bis 1995 wurden in der o.g. Dresdner Klinik insgesamt 679 Behandlungen von Krebspatienten mit fortgeschrittenen (metastasierten) Malignomen unterschiedlicher Krebsarten im Stadium der Progression durchgeführt, die nahezu alle ohne weitere konventionelle Therapiechance gesicherter Wirksamkeit waren. Daraus konnten 490 Erstbehandlungen nach UICC ausgewertet werden, nachdem 107 Wiederholungsbehandlungen ausgeschlossen wurden sowie 82 Behandlungen, die wegen fehlender oder unzureichender Informationen nach Behandlungsabschluß nicht auswertbar waren. 82% der 490 Behandlungen erfolgten dabei in Kombination mit (einmaliger) Chemotherapie. Da sich die Patienten vor der sKMT-Behandlung im Stadium der Progression befanden, kann ein Stopp der Progression (no change) bereits als Therapieerfolg gewertet werden. Die Bewertung der Krebsentwicklung wurde im Rahmen zweier Restagings 3 bis 6 Monate nach der sKMT-Behandlung durchgeführt. Es ergab sich das folgende summarische Bild:

Hierbei setzt sich die "nonPD"-Gruppe aus 220 "no change"-Fällen und 110 Fällen aus den UICC-Kategorien "minor response", "partial response" und "complete response" zusammen.

Die Einzelauswertung von Erstbehandlungen jener Tumorentitäten, bei denen mindestens 15 auswertbare sKMT-Behandlungen vorlagen, ist in Abb. 8 dargestellt.

Im Gegensatz zur Ermittlung der Therapiewirkungen nach UICC, bei der erste Ergebnisse etwa drei Monate nach der Therapie zur Verfügung stehen, bietet die Untersuchung des Verlaufes der Tumormarker im zeitlichen Nahfeld der sKMT die Möglichkeit, eine frühere Aussage zu erhalten, da bereits 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung Daten vorliegen, die offensichtlich eine Korrelation zu den späteren Bildbefunden aufweisen.

Der Verlauf verschiedener serologischer Parameter nach Durchführung der sKMT wurde u.a. mit der Zielstellung untersucht, jene Chemotherapie zu ermitteln, welche in Kombination mit der sKMT die besten Ansprechraten aufweist [9]. Hierbei ist den durch die Chemotherapie verursachten Nebenwirkungen besondere Beachtung zu schenken.

Bis Februar 1995 wurden in der o.g. Dresdner sKMT-Klinik 134 Kolorektal-, 138 Mamma- und 41 Ovarialkarzinome mit sKMT in Kombination mit Chemotherapie behandelt. Bei fast allen Karzinomen ging der Kombinationsbehandlung sKMT+Chemotherapie ein kontinuierlicher Anstieg der für die jeweilige Tumorentität charakteristischen Tumormarker voraus.

In der Gruppe der Kolorektalkarzinome wurden drei verschiedene Chemotherapieprotokolle eingesetzt:

Die Kombination von sKMT mit LFM ergab mit 38% die stärkste serologische Remission des führenden Tumormarkers CA 19-9, gefolgt von "LFE" mit 33% und von LF mit 22% Remission. Abb. 9 zeigt einen Vergleich von serologischen Veränderungen und Wirkungsbewertungen nach UICC.

In der Gruppe der Mammakarzinome wurden im wesentlichen zwei verschiedene Chemotherapieprotokolle eingesetzt:

Bei Kombination der sKMT mit FEC wurde in 43% der 39 Fälle eine serologische Remission des führenden Tumormarkers CA 15-3 und bei nur 22% eine fortgesetzte serologische Progression beobachtet. Bei Kombination mit CMF (20 Behandlungen) ergab sich ein ähnliches Bild. Interessante Beobachtungen konnten bei zwei weiteren Protokollen gemacht werden, deren Ergebnisse aufgrund geringer Behandlungszahlen jedoch mit großer Zurückhaltung betrachtet werden müssen: Siebenmal wurde eine Kombination von 5-FU, Epirubicin, Mitomycin und Cyclophosphamid oder Ifosfamid gegeben, dabei zeigte der führende Tumormarker sechsmal eine serologische Remission und einmal Stagnanz. In fünf Fällen kam eine Chemotherapie aus Vindesine und Mitomycin zum Einsatz. Hier wurde dreimal eine serologische Remission und zweimal Stagnanz beobachtet.

Analog dazu wurde der Tumormarker CA 125 in der Gruppe der Ovarialkarzinome untersucht. In dieser Gruppe zeigte die Untersuchung von 11 sKMT-Behandlungen mit platinhaltiger Chemotherapie versus 11 mit nicht-platinhaltiger Chemotherapie mit 55% einen doppelt so hohen Anteil von serologischen Remissionen des führenden Tumormarkers CA 125. Der Anteil an serologischen Progressionen war allerdings bei beiden Gruppen mit 27% gleich groß.

Bemerkenswert ist, wie stark Tumormarker mit hohen Ausgangswerten als Folge einer einmaligen sKMT-Behandlung absinken können. Einige "best cases" sollen dieses demonstrieren:

Eine Behandlung von Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium wird meist mit palliativer Zielstellung durchgeführt. Aus diesem Grunde muß ein besonderes Augenmerk auf die Erhaltung der Lebensqualität (LQ) bzw. Verbesserung derselben nach absolvierter Therapie gelegt werden. Es wurde versucht, eine Bewertung des LQ auf der Grundlage des Karnofsky-Index (KI) sowie von Patientenaussagen vorzunehmen. Der LQ wurde retrospektiv zum einen auf der Basis der Patientenakten und damit der Aufzeichnungen der untersuchenden Ärzte zum KI ermittelt, und zum anderen anhand dokumentierter Angaben der Patienten zu ihrem Befinden. Der Zeitraum für die auf den Zustand vor sKMT bezogene Bewertung ist das Vierteljahr nach der Behandlung.

In dieser Auswertung sind die im Jahr 1995 in der o.g. Dresdner Klinik durchgeführten 128 Behandlungen enthalten. 34 Behandlungen davon sind wegen unzureichender Dokumentation nicht auswertbar. Die verbleibenden 94 Behandlungen wurden 4 selbstdefinierten Gruppen zugeordnet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Damit entfallen auf die ersten beiden Gruppen insgesamt 56% der untersuchten Behandlungen.

Jüngere Betrachtungen zeigen u.a. einen Rückgang der Gruppe der LQ-Verschlechterungen. Neuere Untersuchungen der Lebensqualität von Krebspatienten nach Durchführung der sKMT stützen sich auf EORTC-Fragebögen und können demnächst mitgeteilt werden.

Die systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie (sKMT) ist eine sichere und wiederholt durchführbare Behandlungsmethode, die bei Krebspatienten auch im fortgeschrittenen Tumorstadium anwendbar ist. Sie basiert auf dem Stoffwechselunterschied zwischen Normal-und Krebszellen. Die aerobe Glykolyse der Krebszellen erlaubt eine gezielte Übersäuerung der Krebsgewebe durch Glukosegabe, was zu einer erhöhten Wärmeempfindlichkeit der Krebsgewebe führt. Diese bewiesenen Phänomene führten zur Strukturierung der sKMT mit den Hauptschritten: Extreme Ganzkörperhyperthermie plus induzierte Hyperglykämie plus relative Hyperoxämie. Das grundsätzliche Wirkprinzip ist damit die selektive Labilisierung und Schädigung der Krebsgewebe im gesamten Körper bei gleichzeitiger Stabilisierung der gesunden Gewebe. Die sKMT hat somit das besondere Ziel, auch Metastasen unbekannten Ortes zu schädigen.

Da der Stoffwechselunterschied zwischen Normal- und Krebszellen das Fundament der sKMT darstellt, ist diese nicht auf eine bestimmte Tumorentität fixiert, sondern kann bei verschiedenen Krebserkrankungen zur Anwendung kommen. Seit 1991 wurden in der "Klinik für systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie" Dresden mehr als 930 sKMT-Behandlungen von Krebspatienten mit unterschiedlich fortgeschrittenen metastasierten Malignomen im Stadium der Progression durchgeführt. Hierbei wurde die sKMT in zunehmendem Maße mit verschiedenen Chemotherapien kombiniert, vor allem mit Zytostatika, die nach der wissenschaftlichen Literatur eine Verstärkung der Wirkung bei Kombination mit Hyperthermie erfahren. Die erreichten Temperaturdosen lagen um 42,2 °C/60 bis 90 min, die Blutglukosespiegel bei 400 bis 600 mg/dl.

Die stationäre sKMT-Hauptbehandlung ist in eine ambulante Rahmentherapie eingebunden, die der Konditionierung vor sKMT sowie der Restituierung danach dient und u.a. Prozesse der Sauerstoff-Mehrschritt-Therapie einschließt. Mit dem Ziel der selektiven Übersäuerung der Krebsgewebe zur thermischen Sensibilisierung wird mindestens 1 h vor Beginn der Ganzkörperhyperthermie die Glukoseinfusion eingeleitet. Daran schließt sich eine etwa 4 bis 5-stündige Hyperthermiephase unter Einsatz der Ganzkörper-Hyperthermieanlage IRATHERM 2000 an, welche eine hautverträgliche, wassergefilterte Infrarot-A-Strahlung zur Erwärmung des Patienten nutzt. Ein umfangreiches Monitoring sichert die risikoarme Durchführung der sKMT. Nach der Hauptbehandlung wird der Patient noch mindestens 1 bis 2 Tage nachbeobachtet, tritt dann in die ambulante Nachbetreuung ein und wird nach Abschluß der Aufbauphase mit Gespräch und Abschlußbericht in die hausärztliche Betreuung entlassen.

Im Rahmen einer Phase-I-Studie konnte die gute Verträglichkeit der sKMT nachgewiesen werden. Die Nebenwirkungsrate ist bei erfahrener Therapieführung selbst bei Kombination mit Chemotherapie insgesamt als tolerabel zu bezeichnen. Thermische Gewebeschäden und neurologische Nebenwirkungen treten beim erfahrenen Therapeuten sehr selten auf. Die typischen, mit den jeweiligen Chemotherapien assoziierten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Leukozytopenie und Thrombozytopenie sind unter dem Procedere der sKMT häufig geringer ausgeprägt.

Wenngleich zur sKMT noch keine kontrollierten Studien vorliegen, konnte in einer retrospektiven Fallsammlung bei Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium gezeigt werden, daß in etwa 60% der behandelten Fälle bereits nach einmaliger Behandlung mit sKMT+Chemotherapie ein temporärer Stopp der Progression erreicht werden kann. Darüber hinaus konnten Stagnanzen und Rückbildungen von zuvor progredienten Tumormarkern beobachtet werden, die offensichtlich mit der Tumorentwicklung korrelieren. Von besonderer Bedeutung bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen ist die Sicherung einer hohen Lebensqualität. Erste Untersuchungen zeigen, daß die sKMT bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen in etwa 30% der Fälle eine Anhebung der Lebensqualität bewirkt.

Literatur

Anschrift des Verfassers::

Dr. Alexander von Ardenne,

Von Ardenne-Klinik für systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie und Rehabilitation

Schillerstr. 12b

D-01326 Dresden

in der Zeitschrift - Bildunterschriften

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